1658年四月，清军的宁南靖寇大将军罗托率军占领省会贵阳，大明安顺巡抚冷孟饪兵败而死，
同年二月，平西王吴三桂、固山额真李国翰由陕西汉中统兵南下四川。
三月初四日到达保宁（今阆中市），初七日起经南部县、西充县向南推进，十四日到达合州，
一路上人烟断绝，枳棘丛生，箐林密布，虽乡导莫知所从。惟描踪伐木，伐一程木，进一程兵。
吴三桂的记室（文案幕客）马玉赋诗云：空山惟有啼鹃泪，剩屋曾无乳燕巢，还自认未足状荒凉万一。
南明镇守重庆总兵杜子香弃城而逃，吴三桂部于四月初三日占领重庆。
当时川东、川西还驻有不少南明军队，吴三桂和李国翰为了遵守清廷谕旨会攻贵州，于十三日率领主力渡过长江向南推进，为防止后路被切断，留下永宁总兵严自明和新设的重夔总兵程廷俊（原广元副将）镇守该城。
吴三桂、李国翰军取道四川綦江县于二十五日进至贵州桐梓县境的三坡、红（虹）关、石台关，
这一带山高路窄，上则摩于九天，下则坠于重渊，人皆覆涩，马皆钉掌，节节陡险，一夫可守。
明将刘镇国带领兵员和大象扼险以守，被吴三桂军击败。
三十日，清军占领遵义，明将郭李爱等率部卒五千余名投降。
五月初三日，吴军继续南下，经息烽、扎佐到达贵阳同宁南靖寇大将军罗托会师。
十一日回师息烽，在开州（今贵州开阳）倒流水击败明总兵杨武部。
不久，吴三桂返驻遵义，一面休养兵马，一面招降南明官员，先后来归的有水西宣慰司安坤、西阳宣慰司冉奇镳、蔺州宣慰司奢保受、兴宁伯王兴及部下七千余人。
赵布泰军于二月初一日自武昌出发，二十日到达湖南衡州。
洪承畴拨给经略标下左路总兵张国柱部兵三千名，于三月初五日赴广西，会合定藩下提督线国安部兵八千余名，取道南丹州、那地州（在今广西南丹县西南），北上进入贵州境，
经丰宁司（今贵州独山县地名上司），于五月间攻占了独山县、都匀县。
至此，到了1658年的五月，清方三路大军已经实现了会师贵州的战略目标，拔除了大明在四川、湖南一带的州府，占领了包括贵阳在内的全省大部分地方。
永历朝廷虽然发动了局部的反攻，如给土司罗大顺加官都督，让他领兵于五月间收复清平（在今凯里、福泉之间）、新添卫（今贵定县）；
又命张先璧部于八月间两次反攻贵阳，都因兵力单薄，很快被清军击退。
至此，还掌握在永历朝手里的地盘，一下仅剩下黔西、云南，可谓日薄西山，不知还能再支撑多久。
就是在这样的背景下，五月初三，郑成功在厦门祭告天地，留黄廷、洪旭、郑泰等镇守厦门，自率甘辉、马信、万礼、周全斌等部开始第二次北伐！
郑成功的二次北伐，主要基于以下几点考虑：
一，诚如前面所说的那样，现在已是永历朝廷的存亡之秋，清军主力除留守北京以外，已开赴云贵一带，
这既是北伐的紧迫性，同时也是大好良机，
二，他从内地复明志士魏耕等人提供的消息中得知，江南各地汉族官绅士民反清的潜在势力还相当大，判断以优势兵力大举展开长江战役，必将收到远近来归的效果；
三，江南是全国财政的主要来源之地，又是全国的腹心之区，
一旦夺得该地，不仅将使明、清在经济实力上发生逆转，
而且攻克南京之后趁势收取长江中下游，将造成清朝统治区南北隔断，为下一步用兵创造有利条件；
四，当年太祖朱元璋是以南京为基地完成统一大业的，南京起先就是大明的都城所在。
直到后来朱棣发动靖难，夺取了帝位，这才将都城北迁，
尽管是这样，南京依旧是大明的留都，大明甚至一直在南京留有一套六部班子。
所以即使清朝在顺治二年将南京改为江宁府，但在相当多的人们心目中，那里仍然是全国的政治中心之一，意义非同凡响。
因此，在郑成功等人看来，攻下南京，收取长江中下游各地，复兴大业将由出没海岛之间移到龙盘虎踞的石头城，明清相持的局面将大为改观。
郑锦当然也在出征之列，闽安一战，他已展露出了军事上的才能，且本部人马堪称精锐，郑成功当然不会让他留守不用。
十数万大军出征，当然不会一窝蜂的走，各部人马皆有次序，郑锦的出征序列较为靠前，定在了下午出港。
这一次，郑锦出动的陆军八千，主力战舰十七艘，水手两千余人，共计有兵力万余、火器装备率达八成，此外还携带了众多的地雷、火炮，可谓兵强马壮，。
但在厦门港战船上的郑锦，此时却完全高兴不起来，
他与陈永华、黄安、刘国轩等人站在甲板上，望着依次出征的郑军，不禁眉头大皱。
郑军军容整肃，出征的士兵虽众，却不显得紊乱，而且可以看出，全军将士的士气还是较为高涨的，
然而在这整肃的大军中，却有一批大部分是女眷的船只，显得颇为碍眼，
这些全是出征将士的家属，也将会跟着一同北上。
他之前还暗自疑惑，历史上这第二次北伐遭遇台风后，郑成功为什么会死掉六个妃嫔、三个儿子，现在总算是明白了。
以前，郑成功对外用兵时，历来都会把将士的家属安置于比较安全的地方，拨兵保护；
然而这次却一反常态，传谕官兵搬眷随征。
谕书上写道：本藩统领大师，北伐丑虏，肃靖中原，以建大业。
虑各勋镇将领官兵，永镇之时有为家之念，已经着兵、户官拨赶缯船配载各眷；
各令有眷官兵照依派船载来，暂住林门，候令随行。
他还特地指派忠靖伯陈辉、宣毅前镇陈泽领水师一镇保护女眷船只，随军行动。
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